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李懿:与TCR-T的缘起缘结
发表时间 2021-01-13 11:53
编辑:小准
阅读量:1
信息来源:省精准医学应用学会

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李懿

广东省精准医学应用学会免疫治疗分会副主任委员

中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员

国家呼吸病重点实验室教授


广东香雪精准医疗技术有限公司CSO,香雪生命科学中心总裁,国家“千人计划”特聘专家、广东省领军人才。研究领域包括抗体和T细胞受体的药物研究,主要研发基于TCR的免疫治疗药物。他所带领产业化团队研发的“TAEST16001注射液”的抗癌新药于今年3月获批国内首个TCR-T临床试验许可,标志着国内TCR-T细胞治疗新药研发正迈入新阶段。


缘起,出国20年深造


1991年, 原本在国内做临床医生的他,前往英国开启求学之路。当时的信息传播远不及今天发达,偶然间他在英国图书馆的一个角落里看见了Gregory P. Winter教授在Nature杂志上发表的关于噬菌体展示技术筛选抗体的文章。当时就感觉,这是一项非常重要的突破,因为它给人类抗体定向进化提供了可能性,有望通过强化免疫系统杀死癌细胞,所以李懿教授认定从事这项研究工作很有意义。他的博士论文就是研究噬菌体展示技术及探讨抗体结构与功能的关系。

在英国的前十年,李懿教授主要从事抗体研究。随着对抗体的研究深入,他发现抗体和T细胞受体虽然都是人体内识别抗原的分子,但抗体却被广大科学家大量研究,T细胞受体鲜少有人研究。他推断T细胞受体在免疫治疗方面应该具有更好的作用,对它的研究将会是一项突破性的发现。于是,李懿教授决定从事T细胞受体的研究。

2000年,李懿教授到德国默克集团的一家公司研究T细胞受体识别的抗原,与普通抗体识别的抗原不一样,T细胞受体识别的抗原很特别,从它入手是非常好的方式。在该公司做了2年后,他又转至英国牛津一家专门研究T细胞受体的公司。这些经历,都与他最初决定做的事密切相关。

事实证明,TCR研究存在的困难太多了。因为T细胞受体是一个膜蛋白,在离开膜以后,对它的稳定性而言是极大的挑战。在他开始研发T细胞受体时,抗体的晶体结构已经有几千个,但T细胞受体的只有20多个。很多科研人员在从事一段时间的T细胞受体研究之后,发现达不到研究和开发产品的目的就放弃了,纷纷转向抗体研究。这也是为什么当时抗体研究遍地开花,而T细胞受体研究少之又少的原因所在。因此能掌握TCR定向进化技术,对于进一步开展TCR药物研发十分关键。抗体系列和T细胞受体系列在人体当中有成千上万个分子,二者骨架是相似的,只是抗原部位的结合点不同。

李懿教授克服重重困难,带领团队发明了TCR引导进化技术且以此优化出全球首个人源高亲和可溶性TCR, 打通了TCR由科研走向临床的关卡。得益于这一关键技术突破,TCR龙头公司Immuncore逐渐从牛津大学孵化的一家早期生物技术公司发展为拥有多个临床阶段产品的国际知名企业。如今,这一切催生了或成为肿瘤治疗“第四模式”的“TCR-T肿瘤免疫治疗”。 



缘结,归国7年蛰伏


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李懿教授中科院团队合影


2012年李懿教授作为国家“千人计划”特聘专家回国,并加入了中国科学院广州生物医药与健康研究院,建立了研究平台,但仍然需要找企业落地。随后李懿教授遇到了香雪制药的王永辉董事长,并对T细胞受体的发展前景、与抗体的区别、开发的困难等方面进行了深入交流。所幸,王永辉董事长也认为很有发展前景,于是李懿教授的创业之路就此开始。

企业创立前期单单是团队建设就花了很长时间,李懿教授将自己所掌握的技术和观点毫无保留的交给团队,并逐渐在国内搭建起平台,例如如何获得T细胞受体序列,如何发现优秀肿瘤治疗靶点,如何优化T细胞受体,如何由研究转化为临床产品等等。期间,有过困难,好在方向是对的。李懿教授用7年时间实现了从0到1的TCR-T免疫治疗平台建设工作。

目前,他领导的产业化团队“香雪精准”研发的新型抗癌药品“TAEST16001注射液”获得了国内首个TCR-T新药临床试验许可,正在开展临床I期试验。同时,产业化公司还在积极推进从1到N的TCR-T药物研发布局,靶向滑膜肉瘤及各种实体瘤、鼻咽癌、肝癌等病种。由于TCR-T细胞免疫治疗的特点,研发管线将不以适应症为基础,而是以抗原为基础。随后,团队将进而逐步扩大其他靶点和病种,抗原种类将涵盖病毒类(如HPV、EBV)、肿瘤睾丸抗原类(如NY-ESO-1、PRAME、SAGE-1、MAGE-A1等),基因型将以涵盖90%左右的中国人群为基础,包括多种常见的HLA基因型,如HLA-A*02:01、HLA-A*11:01、HLA-A*24:02等。

李懿教授领导的健康院团队,作为独立的研究实体,专注于应用基础研究,包括对免疫治疗在临床应用中将遇到的关键科学问题展开全面研究与探索,尤其是T细胞治疗的特异性、持续性、抗原信号扩散、T细胞克隆扩散、以及T细胞拮抗肿瘤微环境的免疫抑制能力和联合治疗等。这将有助于未来形成一个TCR-T药物库,并随之开发出相应诊断试剂盒,让所有肿瘤患者都能实现“私人订制”治疗模式,真正实现“精准医疗”。