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精准医学时代的糖尿病定义与分型——从不确定,到准确,再到精准
发表时间 2022-01-28 18:24
编辑:小准
阅读量:25
信息来源:省精准医学应用学会

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作者:翁建平

广东省精准医学应用学会会长

单位:中国科学技术大学附属第一医院内分泌代谢病研究所 中国科学院临床研究医院(合肥)


人类对糖尿病疾病的认识呈现动态进化的过程。糖尿病是以血糖升高为基本特征,受内外环境多因素影响,其临床表现和病理生理改变呈多维度变化和高度异质性。在以个体化健康研究为特色的精准医学时代,对糖尿病定义与分型多维度解析的证据积累,有助于我们对糖尿病的认识及其个体化诊疗实现从不确定(uncertainty),向准确(accuracy),再到精准(precision)发展。因此,本文通过对糖尿病定义/诊断/分型的演变做一回顾,总结当前糖尿病诊疗的进展,并就精准医学时代糖尿病诊疗的困惑与未来方向提出看法。


人类对糖尿病疾病本质的认识,从由高血糖引起的高渗消耗症状体征群,到血糖水平升高本身,再到包括高血糖的糖尿病特定结局性病变;对于糖尿病的诊断,从高渗消耗表型组到与高风险视网膜病变发病率拐点相对应的高血糖切点(即时点血糖和长期血糖暴露);对糖尿病的治疗,从减少或消除高渗到控制血糖接近正常值,再到降低高血糖特定长期并发症风险。对糖尿病疾病异质性的认识,是从普适性的血糖升高,到从胰岛素治疗的反应性以判断患者对胰岛素的敏感性,再到胰岛素绝对或相对缺乏,进而尝试以胰岛素绝对或相对缺乏、糖尿病特异性致病病因、起病特点、病理生理学特点、临床结局风险预测评估五联组合的表型组建议。所有这些都是从混沌,条分缕析到精准的过程。


一、对糖尿病疾病本质的认识,是动态进化的过程


随着实验室技术和临床实践的进步,人们对糖尿病疾病本质、诊断标准、分型、治疗策略和实施手段等的认识也不断深入。虽然以当前标准诊断的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)累及病患绝对人数众多,但由于对疾病本质认识仍有显著不足,缺乏适当的生物标记物,因此尚无成熟的分期分层分类的标准。回首百年,1921年胰岛素的发现和纯化工作仍是糖尿病学术发展史中最重要的里程碑;2021年,全球学术界都隆重庆祝了胰岛素发现100周年。可以说,1922年最早采用胰岛素治疗的糖尿病更符合我们当前定义的免疫介导的以胰岛功能衰竭和能量处置能力不足为主要矛盾的1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM);而如今定义的T2DM更符合以能量持续过载、胰岛持续超负荷载、全身或局部组织器官胰岛素抵抗、能量处置不及为主要矛盾的病理生理状态;与T1DM相比,两者差异大于相似之处。

归纳对糖尿病本质探索和认识的过程,我们认为其主要包括3个阶段。第一阶段的关键词是不确定(uncertainty),人们将疾病从懵懂混沌(chaos)中解析出来,进行症状描述到血糖定性判断,这属于对诊断和治疗高度不确定的定性描述阶段。第二阶段的重点是准确(accuracy),是对血糖定量方法的逐步求准,并明确特定血糖切点与特异性糖尿病结局之间的高度相关性,进而明确诊断、治疗和监测的价值和意义;糖尿病就是在这一阶段转变为数字化疾病,也能用“数字药械”进行干预。然而,血糖作为连续变量,而疾病只能是二元变量(是/否健康、是/否疾病),其诊断和治疗依据都来自人群,而非个体,在具体诊疗过程中高度强调个体化、高度依赖临床经验,这就意味着对整体病患人群需要分型、分类、分层、分期。第三阶段的内涵是精准(precision),即基于患者遗传背景和环境暴露(本底色),综合是否合并严重胰岛素缺乏/抵抗、是否明确病因(免疫、遗传、化学/药物等)、起病特点、对未来临床结局相对/绝对风险的预测评估等因素(染色调色)进行精准诊断和分型。可以说,今天全球糖尿病学术界,已经轻轻叩开一扇门,实践的一只脚仍停留在以血糖水平定量和定义糖尿病的第二阶段,科学的另一只脚则已跨入第三阶段的门槛;但由于只有少数启发性的研究,脚步尚未踏足在地面上。可喜的是,国内学术界从1980年上海市及全国流行病学调查开始,就紧紧把握学术动态,在第二阶段积累了大量临床和研究证据;中华医学会糖尿病学分会多次出版和更新了2型糖尿病防治指南和基层临床指南。中国医师协会内分泌代谢科医师分会在周智广教授的带领下,基于国际国内成熟的认识和经验,进一步整理了对糖尿病诊断和分型的全国专家共识和建议。

在全球范围内,有关糖尿病异质性的讨论自1936 年Himsworth 首次提出糖尿病分型[15]后就一直没有中断过。从糖尿病到糖尿病前期,从美国糖尿病协会到世界卫生组织,从流行病学到循证医学干预,都在为未来高像素解析糖尿病准备证据和养分。2021年新型冠状病毒肺炎疫情期间,美国国立卫生研究院和加拿大相应学术组织召开了针对糖尿病异质性及其精准医学研究的线上学术讨论。在此之前的若干年,美国内分泌协会和美国糖尿病协会也多次就糖尿病疾病分型、分层的思路和证据进行过专题研讨会。目前,在学术思路和临床证据积累角度看,欧洲方面走在美国前面;在基础研究方面,美国独步全球;中国在诸多方面仍处于培养本地卓越人才、追赶和累积本土证据的阶段。


二、对糖尿病诊断的认识,是动态进化的过程


疾病的诊断标准是临床医学的重要基石,准确、及时地诊断有助于临床医师实施恰当的治疗方案。最早糖尿病的诊断主要依靠血糖升高所带来的高渗消耗(多饮、多食、多尿、体重下降等)临床症状群。随着葡萄糖定量方法的建立和标准化,糖尿病的诊断标准开始以血糖作为指标,根据远期特征性结局主要是视网膜病变来确定诊断阈值,并广泛沿用至今。以血糖阈值和高血糖症状来诊断糖尿病在一定程度上是合理且顺应时代发展需求的。首先,血糖是一种易于获得的、广泛研究的、有用的生物标志物。早在治疗手段缺乏的年代,急性的明显升高的血糖既是一系列病理生理紊乱的结果,也是诸多病理生理异常(包括酸中毒、脱水等)的主要机制。随着胰岛素的使用以及其他治疗方法的发现,纠正高血糖,逐渐解除高血糖本身的急性风险,致死率大幅下降。在非急性血糖变化的状态下,慢性高血糖是遗传和环境这两种病因及随后的病理生理改变的共同直接后果,且与糖尿病特征性微血管并发症及β细胞功能恶化有直接关系,是体现糖尿病“前因”和“后果”之间的桥梁。


然而,高血糖并不能充分定义或完全等同于“糖尿病”,它仅仅反映病患当前存在“高血糖症”(hyperglycemia)。血糖是最基本的能量物质来源,血糖的高低幅度和持续时间只能部分反映即时糖代谢紊乱程度的轻重,并不能完全反映前因(病因)、治疗需求(当下)和预后(后果)。高血糖通常由于胰岛β细胞无法分泌足够的胰岛素以满足靶器官的需求,进而出现相应的症状而被识别出。在临床实践中,高血糖可能源于某个单基因的突变或从头合成功能丧失(例如新生儿糖尿病或单基因糖尿病等);高血糖亦可继发于其他特殊情况,包括怀孕状态的病理生理状态改变、其他内分泌疾病以及药物等。部分糖代谢紊乱在停用药物或者原发性疾病缓解后亦可得到纠正。即便达到显性糖尿病的诊断标准,其随后的病理生理发展与“真正的糖尿病”亦有本质上的差异。O′Sullivan 和Mahan等提出妊娠糖尿病,以后的HAPO研究都是关注母婴结局,而不是以糖尿病视网膜病变或大血管病变作为标准。因此,基于血糖升高的诊断实际上是一类以血糖升高为基本特征的一系列临床综合征;而当前普遍认识的糖尿病是其中一个占比较大的类型。

具有高度异质性的糖尿病的发生和发展往往是一个动态的过程,在临床症状被洞悉之前,通常会出现疾病及其并发症前期的过渡状态。在这个阶段中,是以能量代谢超载为主要矛盾的亚型,还合并其他复杂的代谢紊乱状态,包括高脂血症、胰岛素抵抗、高胰岛素血症以及自身免疫炎症状态等。这些紊乱状态均参与了糖尿病及其并发症的发生发展,但是目前尚未完全清楚这些代谢紊乱之间的时序逻辑关系。同样,糖尿病并发症的发生和发展,也可在葡萄糖耐量正常人群到糖尿病前期开始,包括糖尿病诊断前胰岛素抵抗和胰岛素代偿性分泌增加等。糖尿病前期与微血管以及大血管并发症的发生发展亦密切相关,且其发生风险与进展到糖尿病同样重要。长病程T1DM的美国MEDALIST研究和芬兰FinnDiane队列研究结果都表明,即使存在长期高血糖暴露,仍有部分患者免于糖尿病并发症。因此,使用血糖作为糖尿病的专属生物标志物和诊疗标准,不能完全反映这种高度异质性疾病的本质。而且,当前使用基于特征性视网膜病变的循证医学证据划分的血糖升高作为糖尿病唯一诊断依据,并据此开始预防及筛查诊治其他并发症也似乎为时过晚,并不符合慢性病早期预防诊疗的原则。与此相对应的是,糖尿病前期切点的科学意义还待证据夯实(血糖切点与特点临床结局的因果或强相关关系);近期有部分国外学者提出将糖尿病诊断切点下调的建议,将所有非正常葡萄糖水平(空腹血糖受损、糖耐量异常和糖尿病)结合在一起,从目前的词典中删除术语“糖尿病前期”,并使用当前糖尿病前期的血糖阈值来诊断糖尿病。此外,随着技术的更新,近期美国眼科学界基于ETDRS(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)研究奠定的方法学,尝试对视网膜病变进一步优化分级诊断标准,该分级标准的更新是否进一步影响糖尿病的诊断仍需论证。从个体和临床角度出发,切点更新(例如前移)可以让病患有机会更早接受有治疗价值的生活方式干预。但从群体和公共卫生角度,提高筛查敏感性,切点前移,防治阵线调整,既意味着仍需要大量跨人种种族长随访周期的流行病学证据,也意味着生活方式干预和药物干预证据,还意味着大量公众教育、公共卫生工作和社会支出。

总之,糖尿病以血糖水平升高作为唯一诊断依据,是将高度复杂、高度异质性的问题简单化;伴之而来的是高血糖合并何种表型,才能实现进一步细化,以能够对中国数以亿计、全球数以十亿计的人群进行分型、分期、分层、分类管理。


三、对糖尿病分型的认识,是动态进化的过程


分型本身就是糖尿病诊断的一部分。糖尿病分型,应同时满足“穷尽”和“互斥”两个基本原则。糖尿病的病因和病理生理机制是糖尿病分型重要而可靠的旁证;这允许将糖尿病依据胰岛素绝对和相对缺乏程度、遗传和环境暴露程度、免疫反应参与程度等不同维度细分为以“高血糖”为基本特征的一系列疾病谱,而非单一疾病;然而知易行难。

自糖尿病发现以来,其分型的标准和方法随着相关技术的更新和对糖尿病异质性认识的加深而不断进步和完善。最早依据胰岛素治疗反应的临床表现区分为2种类型。随着胰岛素定量测定技术的运用,科学家们定量认识到胰岛素抵抗和胰岛素缺乏是两个互相联系、互相依赖、相互交叉的两组病理生理改变,从而导致两种类型在治疗手段上的显著差别,且随后被采纳为糖尿病分型的主要标准。1980年以后,基于对遗传学和免疫分析技术的飞速发展,部分被“混淆”或长期视而不见的类型,例如单基因糖尿病以及自身免疫性糖尿病,可根据相关表征从患病人群中甄别出来,并实现更有针对性地个体化治疗,是糖尿病领域中在精准医学时代的一个重要里程碑。然而,同一患者在疾病自然病程的不同阶段,其疾病分型也可能出现过渡变迁和转移。因此,当前诊断分型标准并不是非黑即白,而是多维度变量同时考量。

1.尝试追溯病因进行分类:糖尿病分型肇始于对胰岛素的治疗反应,进而回溯可能的病因。发展到现在,现行方法主要是尝试从病因学上阐明区分不同类型糖尿病,并归纳确定其相应的发病特点、临床表现以及推荐诊疗方案等。在诊断时识别具有不同风险特征和疾病病因的亚型可以为精准诊治开辟途径,并使临床资源能够集中在最有可能发生糖尿病并发症的患者身上,改善患者健康状态,降低医疗成本和全社会开支。

迄今为止,临床上应用最广的是1997年美国糖尿病协会和1999年世界卫生组织推荐的四分法分型,基于病因将糖尿病分成T1DM、T2DM、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。在2019年,随着相关证据的不断丰富和积累,世界卫生组织在原来的基础上更新,建议糖尿病分型采用六分法,增添了“未分类糖尿病”以及将成人隐匿性自身免疫糖尿病和酮症倾向T2DM归类为“混合型糖尿病”。然而,在临床实践中,各分型之间不能同时满足“穷尽”和“互斥”的原则,仍存在部分重叠现象,尤其是妊娠糖尿病与其他类型的交叉重叠,且同一类型糖尿病亚组分型中,原发病因及其病理生理学机制仍存在较大的异质性,缺乏可操作性的规范临床路径,不利于实现精准治疗。因此,同期刊出的《糖尿病分型诊断中国专家共识》从原发病因的认识出发,建议取消“特殊类型糖尿病”这一名称,并将其细分为“单基因糖尿病”和“继发性糖尿病”,将妊娠高血糖划分,保留“妊娠期糖尿病”的独立分型,取消孕前糖尿病和妊娠显性糖尿病这两个亚组类型且将其划分到相应病因类型中。该共识特别强调了追溯原发病因并据此制定治疗方案的重要性,同时立足于当前已较成熟的技术手段(包括糖尿病自身免疫标志物、胰岛细胞功能以及基因检测),建立一套规范的糖尿病分型诊断流程,在一定程度上有助于有资质和条件开展相应检查的医院的临床医师实现更便捷和更精细的分型诊断,降低临床上误诊误治的风险。归纳总结,实际变量和诊断路径可以简化为如下3步,第一步依据血糖水平确定以糖尿病诊断(疾病诊断),第二步依据胰岛自身抗体和(或)遗传学监测,以明确病因(病因诊断),第三步依据C肽水平以对胰岛β细胞功能进行定量评价(胰岛功能诊断)。在此基础上,未来可能还会有病理生理学诊断和预后判断。

2.基于病理生理机制和可能预后进行分类:糖尿病的异质性不仅表现在病因学上的不同,在同一个人,不同的发病阶段,其内在的病理生理过程也在发生变化。基于病因学的分类严格意义上是从“横向角度”上划分疾病,而基于病理生理学机制的分类有助于我们从“纵向角度”加深对异质性的理解,并进一步协助诊疗。

在21世纪初,伴随着对糖代谢和能量代谢途径认识的不断深入,科学家们提出高血糖症的“三重奏”发病机制(胰岛β细胞功能受损、肝糖输出增加、外周组织对葡萄糖摄取的减少);随后发现其他组织器官也参与糖代谢紊乱,包括脂肪组织对葡萄糖摄取和调节脂质代谢、肠促胰岛素效应减弱、基础胰高血糖素水平升高、肾脏对葡萄糖的重吸收和大脑神经递质功能紊乱均参与了高血糖的发生和进展过程,被统称为高血糖病理生理机制的“八重奏”,并据此开展了多联药物治疗模式的篇章。近年来,在有关新型降糖药物的大样本量、长周期的随访研究中均发现其独立于血糖的心肾结局获益,引发了各国科学家对糖尿病分类的再思考。以纠正糖代谢为中心的诊疗策略和理论体系,既不能独立判断病因,也缺少充分的病理生理学信息,更不能给予临床指导和预后判断;渐次被血糖联合其他变量进行诊断、以改善长期预后为目的的治疗思路替代。有科学家曾提出以β细胞为中心的分类体系,并由此归纳出11种引起高血糖的途径;但同样是既不能预测将来风险,也不能告知当下治疗策略;更在临床实际工作中没有足够可靠的工具进行诊疗。

与单基因糖尿病不同的是,T1DM和T2DM的分型诊断更复杂。这是最普遍的两个类型,受多基因和多因素的影响,两种类型包括其亚组均有不同的病因和不同的治疗要求。2017年科学家们曾提出“调色板”理论,通过整合生理测量指标、遗传贡献和多组学表型,分析不同病理生理途径对糖尿病发生发展的相对贡献,并绘制糖尿病综合图谱,进而更好地指导精准医学干预治疗。然而该模型由于其复杂性,难以在临床实践上应用。随后Ahlqvist等提出基于临床易获得指标的疾病分类策略。基于临床指标的疾病分类策略有以起病年龄划分的分类和以空腹血糖/餐后血糖划分的日本分类,而讨论最为热烈的当属2018年发表的ANDIS研究。该研究纳入新诊断或病程1年以内的成年患者,基于6种糖尿病临床特征,采用大数据驱动的研究模式将碎片化的临床数据迭代计算和分类,最终确定出5种糖尿病亚组,包括严重胰岛素缺乏型糖尿病、严重胰岛素抵抗型糖尿病、轻度年龄相关性糖尿病、轻度肥胖相关糖尿病和严重自身免疫性糖尿病。不同的亚型存在明显的临床特征差异和不同的并发症风险,且该分型方法在不同地区和种群中均得到验证,进一步提示此分型可靠,为深入了解糖尿病的发展提供了新的视角,有助于完成具有临床指导价值的患者分层。

当前,该类基于临床特征的聚类方法已在多个地区、多个种族(包括移民群体)和多种疾病背景的人群中得到验证。这一分型建议的价值在于对未来糖尿病合并症/并发症风险的潜在预测能力,尤其在同样是前瞻性队列的德国糖尿病研究得到验证以及炎症标志物的论证,能充分体现下一世代与传统的循证医学和生物医学不同——精准医学的主要研究策略体现在对生物医学大数据和其他健康相关的大数据采集与利用,该聚类分析策略恰是糖尿病在精准医学时代中重要的体现。尽管如此,当前的“精准”分型研究及其证据在一定程度上存在局限性,其仅能从原本的“模糊”分型进展成相对“准确”的分型,并未能实现真正意义上的“精确”。例如,当前的聚类分析数据和研究数据基本来源于变量类型和数据量上差异很大的数据集,包括针对大型临床研究或住院电子病历系统。从选择的特征性变量而言,尽管大部分采用糖化血红蛋白、诊断年龄和体重指数(body mass index,BMI),但其余附加的指标在不同的分析中存在较大的异质性和局限性。例如,反映胰岛素抵抗和分泌的胰岛素抵抗指数和β细胞功能指数的推算依据来源于T2DM人群层面,在个体中是否能真实反映其胰岛素代谢情况仍有待商榷;研究中采用的C肽测定至今仍未有具备可比性的标准化测定方法;仅纳入一种自身免疫抗体是否有错误分型的风险仍有待进一步讨论;部分研究的分析和验证队列中亦存在不同种族的人群,其种族之间的遗传差异在一定程度上可影响分型的准确性。因此,当前的精准诊断仍存在许多悬而未决的问题。

基于大数据驱动的聚类方法不仅为我们提供具有一定临床价值的分型,还为并发症的诊疗提供了思路。尽管当前的聚类分析研究存在较多的异质性,但依据重要的几个临床指标,大多能从大数据中分出年龄相关性糖尿病、肥胖相关性糖尿病和自身免疫性糖尿病。其中,年龄相关性糖尿病以轻度的血糖升高、起病最晚以及BMI较低为主要特征,其并发症患病率低,但亦有研究提示在使用胰岛素治疗中出现严重低血糖的风险较高。在该类患者中,控制血糖并非第一要义,临床实践中也应避免过度治疗所带来的副作用,应考虑衰老本身亦带来胰岛和内皮功能的损害,早期的生活干预是否有助于该类亚组糖尿病及其并发症发病率的下降仍需进一步探讨。肥胖相关性糖尿病主要以高BMI为特征,与严重胰岛素抵抗型糖尿病组相比,该类患者起病时间更早,且代谢紊乱较轻。强化运动以及低热量饮食可能更有助于其疾病的控制和缓解。针对自身免疫性糖尿病,通过具备高辨识度的生物标志物筛选,在分型中较易被甄别出,但仍需考虑单一抗体及抗体转阴所导致的假阴性情况出现。除此以外,相应的免疫疗法以及“疫苗”的开发,可能有助于从病因角度上较好地减少并发症的发生发展。严谨的诊断往往有助于正确治疗方案的实施。在确定合适的疾病分类的情况下,可有针对性地实施干预措施以及确定疾病进展是否得到缓解。值得一提的是,胰岛素抵抗与主要血管并发症的风险关系似乎大于高血糖自身带来的风险;而且,至今仍未发现与脑血管疾病发病密切关联的特定的糖尿病分型,血糖升高在脑血管疾病中的贡献度仍需进一步探讨。

精准医学中的精准诊断,是基于统计概率的决策;通常在疾病自然史的特定时间点做出,既不是真理,也不是永久状态。此外,精准诊断是阶段性的概念,需要在长期随访中逐步确定,而非单一的步骤。因此,精准时代的糖尿病诊断和分类应依据长时程、大样本的纵向轨迹(trajectory)逐步确定,有必要建立一个具备丰富个体化信息的前瞻性队列。此外,病理生理学通常侧重于识别病因和阐明伴随从健康向疾病过渡的致病机制,而生物技术和药理学则寻求延迟或逆转这种转变的补救措施。利用新兴的生物技术,发现识别不同阶段个体间的分子差异,进而发现疾病发生的易感性或药物的响应性,才能更好地实现个体化医疗。2021 年10月欧洲糖尿病研究协会学术年会上最新发布的TriMaster研究,正是精准诊疗跨入药物相关高质量研究的体现。通过对3种常见药物西格列汀、吡格列酮和卡格列净进行交叉研究,观察具有特定特征的个体(以BMI和估算的肾小球滤过率作为分层)的T2DM患者对特定药物的反应,为临床制定个体化治疗方案提供可靠的证据,可帮助糖尿病患者选择最有效的治疗。除此以外,既往研究大多针对确定的T1DM和T2DM,对于少见、未分型的糖尿病的异质性却少有人关注。2020年3月,由美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所资助、美国多家中心参与的Rare and atypical Diabetes Network(RADIANT)研究,通过采集个人及其家族史的遗传信息、临床特征、组学指标等,旨在实现未被识别的糖尿病的靶向治疗,改善其和家庭成员的生活质量。

高血糖并不一定等于糖尿病;hyperglycemia更准确的译名是“ 高血糖症”。以链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导的动物模型应是“高血糖症”模型,而不等同于糖尿病模型,更不能认为是1型糖尿病模型。更准确、精准的诊断服务于更有效、更具有针对性的个体化治疗。因此,可以将糖尿病治疗总结为3个组成部分,一是针对高血糖症低血糖症的血糖修正治疗(当下),相当于血糖修正治疗(glucose modified treatment);二是针对高血糖症病理生理学机制的纠正治疗(前因),相当于糖尿病修饰性治疗(diabetes modified treatment);三是针对高血糖症发病共同病变基础(如胰岛素抵抗等)所带来大血管、微循环、免疫、神经精神系统紊乱的预防性治疗措施(后果),相当于疾病修正性治疗(disease modified treatment);三者可以交互重叠;例如针对患者的糖尿病减重措施同时属于第二部分和第三部分。我们在第一部分已经积累了很多工具、知识和经验,在第二部分才刚刚拉开序幕,第三部分在大血管病变防治方面有所累积,但其余方面尚有大量开创性工作需要开展。

冰川融化,三江之水离开源头时,还只是涓涓细流,一路蜿蜒曲折向东,不断接纳数百条支流,时而潺潺淅沥,时而汹涌澎湃,终汇为大江汇于大海。糖尿病及其并发症的发病和进展自有其自然规律;人类对糖尿病的认识也是从未知,到不确定,到准确,再到精准的动态过程。

文章来源:中华糖尿病杂志, 2022, 14(2): 91-98.